在有机合成化学中，不对称[3+2]环加成反应是构建五元杂环的重要方法，尤其在药物分子和天然产物合成中具有广泛应用。然而，传统催化体系往往需要带有辅助基团的亲偶极体来实现高对映选择性，这增加了合成步骤与成本。
近日，南开大学王晓晨教授团队在CCS Chemistry上发表了最新研究成果，首次实现了螺环双硼催化剂催化的硝酮与单齿炔酮或烯酮的不对称[3+2]环加成反应，无需任何辅助基团，即可获得高对映选择性的环加成产物。该研究不仅扩展了不对称催化反应的范围，也为相关杂环化合物的高效合成提供了新策略。
（图源：CCS Chem.）
研究亮点
- ✅ 首次实现单齿炔酮的高对映选择性环加成
- ✅ 无需辅助基团，简化合成步骤
- ✅ 螺环双硼催化剂实现动态活化机制
- ✅ 底物适用范围广，兼容多种官能团
- ✅ 机理清晰，结合实验与理论计算阐明反应路径
研究背景
硝酮作为一类重要的1,3-偶极子，其与烯烃或炔烃的环加成反应是构建含氮氧五元杂环的高效方法。传统手性Lewis酸催化体系通常需要二齿配位的亲偶极体（如带有辅助基团的烯酮或炔酮），通过与催化剂形成刚性配位环境来实现高对映选择性。然而，单齿亲偶极体由于配位能力弱、易与硝酮竞争配位，导致反应活性和对映控制难度大，一直是对称催化领域的挑战。
（图源：CCS Chem.）
催化剂设计：螺环双硼体系
研究团队基于前期在手性双硼催化剂方面的积累，设计了一类具有螺环骨架的双硼催化剂。该类催化剂具有以下特点：
- 强Lewis酸性：可有效活化羰基化合物
- 空间位阻大：使催化剂与底物的配位可逆，促进催化循环
- 动态平衡能力：即使在硝酮存在下，仍能选择性活化配位能力较弱的炔酮或烯酮
反应条件优化
以N-苄基-α-苯基硝酮与4-苯基-3-丁炔-2-酮为模型反应，团队系统筛选了催化剂结构、溶剂、温度等条件。最终在CAT5催化剂、均三甲苯溶剂、-20°C、4Å分子筛添加条件下，以94%的分离收率和94% ee获得目标产物。
（图源：CCS Chem.）
底物适用性广泛
研究团队系统考察了硝酮与炔酮/烯酮的适用范围：
硝酮部分：
- 芳环上带有给电子或吸电子取代基均适用
- 兼容末端炔、硼酸频哪醇酯、卤素等官能团
- N-取代基可为苄基、甲基等，均可高效反应
炔酮部分：
- 芳基、烷基、杂芳基（如呋喃）取代均适用
- 羰基邻位取代基可调节，部分体系对映选择性略有下降
烯酮部分：
- β-位带有甲氧基或苯氧基的烯酮可高效反应
- 部分环状烯酮也可参与反应
（图源：CCS Chem.）
机理研究：动态平衡与非共价相互作用
通过¹⁹F NMR、动力学实验和DFT计算，团队揭示了反应的关键机理：
- 动态配位平衡：催化剂优先与硝酮配位，但可通过可逆交换活化炔酮/烯酮
- 非共价相互作用：在过渡态中，催化剂与底物之间存在π-π堆积、C–H···π等弱相互作用，稳定过渡态并控制对映选择性
- 扭曲-相互作用分析表明，优势过渡态的扭曲能较低，是对映选择性的主要来源
（图源：CCS Chem.）
总结与展望
本研究首次实现了螺环双硼催化剂催化的硝酮与单齿炔酮/烯酮的高对映选择性[3+2]环加成反应，突破了传统催化体系对辅助基团的依赖。该工作不仅为五元杂环的高效构建提供了新方法，也为发展其他偶极体与单齿亲偶极体的不对称环加成反应提供了新思路。
未来，该催化体系有望应用于更多类型的偶极环加成反应，推动手性杂环合成方法学的发展。
论文信息：
Zhi-Hao Chen, Lu Liu, Yun-Bo Wang, Fu-Hao Zhang, Qian-Qian Peng, Xiao-Chen Wang. *Asymmetric [3+2] Dipolar Cycloaddition of Nitrones with Alkynones or Enones Catalyzed by Spiro-Bicyclic Bishorane Catalysts*. CCS Chemistry, 2026, Just Accepted. DOI: 10.31635/ccschem.025.202506952